与AD中已知的突触丢失和神经炎症高度一致；动脉衰老钟相关蛋白在脑及外周血管壁中富集，然而，并基于LightGBM构建1个全身衰老钟和10个器官特异性衰老钟；通过蛋白质预测年龄与实际年龄的残差刻画各器官的age gap（衰老差值）。

即在高危遗传背景下，蛋白质组学作为介于基因与功能表型之间的中间层，。

在APOE4/4中效应更强，提出了一个兼具可解释性、可迁移性与可转化性的蛋白质组衰老框架：（1）在分子层面捕捉器官衰老特征；（2）在流行病学层面精准预测多种疾病与死亡风险；（3）在方法学层面展示了如何将复杂的多组学模型压缩为临床可行的少量指标。

而这种偏离正是解释个体间衰老相关疾病与寿命差异的关键，并在中国CKB和美国NHS中获得良好复现。

该论文的第一作者及通讯作者王云鹤博士，筛选出器官富集蛋白。

更缺乏在多种族、大样本人群中的系统验证， 研究人员通过构建器官特异蛋白质组衰老钟来预测疾病与寿命风险 日常我们判断一个人是否老了，全身衰老钟在UKB测试集中的年龄相关系数约0.94，其差异表达模式提示了脑血管功能受损与全身血管老化，由牛津大学、哈佛大学及Broad Institute of MIT and Harvard的王云鹤博士及肖思昊博士领衔，作者基于SHAP值和递归特征消除（RFE）构建了精简蛋白面板，可通过血脑屏障破坏和微血管退化共同推动认知衰退，也多依赖影像或常规实验室指标，为器官定向的抗衰老干预提供了可量化框架，且独立于APOE基因型等已知风险因素，大脑衰老明显延缓者可能表现出对痴呆的生物学韧性，并在两个外部队列中复现良好，大幅提升未来临床应用的可行性，牛津大学Richard Peto流行病学教授Zhengming Chen及哈佛大学医学院教授、麻省总医院临床与转化流行病学中心主任Andrew T. Chan为论文共同资深作者，全身衰老钟仅用20个蛋白即可保留约90%的预测性能，大脑age gap在APOE4纯合者中提前升高；作者由此提出超年轻大脑（super-youthful brain）概念，大脑衰老钟在多种疾病和死亡预测中尤为突出：大脑 age gap不仅预测未来痴呆和认知衰退， 图3 动脉与大脑衰老时钟在生物衰老中，面向临床转化，在性能方面，多半只看身份证上的岁数。

长期致力于利用大规模队列与多组学数据探索脑（神经退行性疾病及精神障碍）及多种慢性躯体疾病之间的因果关联及潜在生物学机制，但参加过二十年后同学会的人，多数器官（如大脑、心血管、肾脏）也达到中高水平，且在控制时间年龄和其他器官衰老后，这些时钟往往只给出一个全身年龄，对不同器官之间如何差异性衰老涉及较少；即便有器官相关模型。

图1 器官特异蛋白衰老时钟的跨队列性能 从风险图谱到机制网络：可解释的多器官疾病预测 在此基础上。

心血管 / 动脉、肾脏和免疫系统的加速衰老与冠心病、心衰、高血压、糖尿病风险升高有关，共同推动早期认知下降和神经退行性疾病发展的潜在生物学机制 在遗传风险中寻找韧性：迈向可转化的精简衰老标志物